白菜价CAR-T来了！印度破局，一针降到3万美元！

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前言 /               

在科技推动下，细胞疗法已成为生命科学领域的新焦点，延续了小分子和大分子领域的创新浪潮。然而，如何降低细胞疗法的制造成本、提高规模化生产能力，成为所有企业共同面对的挑战。

CAR-T疗法作为肿瘤治疗的一项革命性手段，其前景不言而喻。然而，高昂的价格却让全球绝大多数患者望而却步，无法享受到这种拯救生命的疗法。这引发了人们对高昂医疗费用和药物公平获取的广泛讨论。

药企也在不断努力寻求突破。最近，印度ImmunoACT开发的CAR-T疗法（NexCAR19）在《NUTURE》杂志上发布的一篇文章中引起了关注，其单次治疗费用仅为3-4万美元，相当于现有CAR-T疗法价格的十分之一。

巴西也希望通过政府支持，推动本土生产，开发出价格为3.5万美元的CAR-T疗法。

在国内，CAR-T疗法面临着前景与困境并存的情况。但是，在众多药企的努力下，商业化进程不断推进，原材料国产化替代程度不断提高，生产工艺也在不断优化。任何一个环节的改进都可能大幅降低CAR-T疗法的价格与成本。

CAR-T疗法的未来发展注定将更加激烈和精彩。尽管去年国产CAR-T疗法的价格降至100万元以下似乎未带来太多改变，但将来能否进一步降至30万元以下呢？这是一个值得期待的问题。

印度降价的三个方法

今年3月26日，美国非营利组织Caring Cross宣布与巴西卫生部资助的基金会Fundação Oswaldo Cruz（Fiocruz）合作，共同开发（适应症为白血病、淋巴瘤和艾滋病）CAR-T细胞疗法。

这次合作的第一个项目是推出价格为3.5万美元/针的CAR-T疗法，旨在治疗白血病和淋巴瘤。据介绍，Caring Cross开发的慢病毒载体制造工艺能显著降低CAR-T细胞治疗产品的材料成本。

结合CAR-T产品在巴西本地的制造以及政府的支持，最终产品成本将降至目前在美国和欧洲批准的CAR-T疗法价格的十分之一。

在本地生产的情况下，这种治疗将免费提供给民众，巴西公共卫生系统的费用将降至3.5万美元。

Caring Cross是一家着重提高CAR-T疗法和干细胞基因疗法等先进药物可及性的非营利组织。而由基因治疗先驱Boro Dropulić共同创立的Vector Biomed则是一家营利性质的CDMO公司，专门提供慢病毒载体制造解决方案。

值得一提的是，相比巴西，印度的低价CAR-T计划已经在实施。

去年10月，印度药品监管机构批准了由印度理工学院孟买分校孵化的生物科技公司ImmunoAct研发的靶向CD19的CAR-T疗法NexCAR19，用于治疗15岁及以上患者的B细胞淋巴瘤和B急性淋巴细胞白血病。虽然NexCAR19的生产成本在3万美元至4万美元之间，不包括住院治疗费用，但相对于商业CAR-T疗法目前的价格而言，已经相当便宜。

有关NexCAR19的疗效，其获得批准是基于在印度进行的两项小型临床试验的结果。这些试验共有64名晚期淋巴瘤或白血病患者参与。根据2023年12月提交的试验结果显示，在这两项试验中，NexCAR19治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的客观缓解率达到了67%，而完全缓解率为52%。

NexCAR19在安全性方面表现良好，其ICANS缺失、细胞减少持续时间短且3/4级CRS发生率低。

ImmunoACT指出，这一成就源于NexCAR19与美国其他CAR-T疗法的关键差异。在商业疗法中，CAR末端的抗体片段通常来自小鼠，这限制了其耐久性，因为免疫系统将其视为外来物质并逐渐清除。因此，ImmunoACT在NexCAR19中将人类蛋白质融合到小鼠抗体中，以躲避免疫系统的攻击。

ImmunoACT 团队的一名成员正在准备 NexCAR19 癌症治疗。

对于NexCAR19的成功推出，巴西圣保罗肿瘤集团的血液学家雷纳托·库尼亚表示：“这是一个令人鼓舞的消息”，印度的这一产品为其他低收入和中等收入国家提供了先进的细胞疗法铺平了道路。

在全球CAR-T疗法价格居高不下的情况下，印度是如何降低价格的呢？

国内的产业如何突破困境

ImmunoAct提出了实现成本大幅降低的三大方法。

首先，他们完全在印度进行产品的开发、测试和制造，利用了本土劳动力成本的优势。印度的人力成本相对较低，这点是不争的事实。近年来，国内生物科技行业的蓬勃发展也受益于这种劳动力红利。同样，在Caring Cross与巴西Fiocruz合作的项目中，通过本土化生产能够大幅降低成本。

其次，ImmunoAct找到了更为经济的方式来大规模生产工程化细胞，从而进一步降低了成本。这方面，可以参考2022年印度韦洛尔基督教医学院院长Vikram Mathews领导的一项分析。

该分析采用了Miltenyi Biotec的CliniMACS Prodigy全自动封闭系统，避免了对工业级洁净室的需求，因为洁净室的维护费用通常很高。因此，在印度可以以更低的成本生产即时CAR-T细胞。

最后，耗材的成本也是一个重要因素。细胞疗法产业化过程中，病毒载体的生产尤为困难，而且价格昂贵。ImmunoAct表示，为了将CAR引入T细胞，研究人员通常使用慢病毒载体，这非常昂贵。然而，ImmunoACT的科学家们自己制造了这种基因递送载体，从而避免了高额的购买费用。

总之，ImmunoAct通过本地化生产、有效利用人力资源以及自主制造关键耗材，成功地降低了CAR-T疗法的成本，为更多人提供了机会获得这一先进疗法。

国内的产业尴尬与专机

不久前，泰国玛希隆大学的科研团队成功开发了一种新型的抗CD19 CAR-T疗法，并将其授权给泰国的Genepeutic Bio公司。据称，这一疗法预计通过降低慢病毒载体的成本，能够将产品价格降低80%，并有望在今年底在泰国获得批准。

Genepeutic Bio本身也是一家专注于细胞和基因治疗的CDMO公司，拥有泰国首个获得GMP认证的制造工厂。可以看出，无论是巴西、印度还是泰国，降低CAR-T疗法价格的核心方式都围绕着慢病毒载体展开。

正如之前所述，病毒载体的生产工艺是供不应求的主要原因之一。要将病毒转化为安全有效的载体，需要特定的技术方法。这也是细胞疗法生产过程中技术难度最高的环节之一。目前，商业化的CAR-T疗法多采用"瞬时转染"技术，在转染过程中需要大量的质粒。然而，符合GMP标准的质粒价格高昂，因此，病毒载体的成本也居高不下。

除了技术难题，病毒载体的成本也成为制约CAR-T疗法价格的重要因素。许多公司选择将病毒载体的生产外包给专业CDMO公司。然而，这种外包也会增加生产流程和成本，并且使得公司失去了对生产过程的控制。

在国内，CAR-T企业也在努力应对当前面临的困境。针对高昂的产品价格，药企一直在寻求解决方案。除了推动产品进入商保之外，一些企业还尝试创新支持，例如推出按疗效价值支付计划，以解决可及性难题。虽然这些举措已经取得了一定的进展，但远远不够。

产业技术的更新是解决问题的关键。通过提高原材料国产化替代程度、优化生产工艺等措施，有望大幅降低CAR-T疗法的生产成本。当前，包括药明巨诺、恒润达生、科济药业等药企都在病毒载体等方面进行攻关，希望能够降低生产成本，使得CAR-T疗法更加可及。

同时，一些药企也在技术层面进行尝试，正在探索通用型细胞治疗产品方式，以降低最终的生产成本。面对行业困境，产业突围的竞赛早已打响。期待随着国内药企的持续探索，CAR-T疗法在国内的可及性得到持续提升。

参考资料：

[1]Radhakrishnan, V. S., Agrawal, N., Bagal, B. & Patel, I. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 21, e85–e98 (2021).

[2]Dwivedi, A. et al. Mol. Cancer Ther. 20, 846–858 (2021).

[3]Jain, H. et al. ASH Annual Meeting & Exposition paper 185507 (American Society of Hematology, 2023).

[4]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00809-y#ref-CR3

作者：摩西

编辑：暖风

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